Apneia do Sono
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Hipóxia intermitente na apneia obstrutiva do sono: conceitos e desafios
A apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma condição crônica e multifatorial que afeta em torno de um bilhão de pessoas no mundo e está associada a uma ampla gama de consequências cardiovasculares, metabólicas e neurocognitivas.1
A gravidade da AOS tem sido tradicionalmente mensurada pelo índice de apneia-hipopneia (IAH), que contabiliza o número de eventos respiratórios por hora de sono. Entretanto, há crescente reconhecimento de que o IAH falha em representar a complexidade fisiopatológica da AOS. Indivíduos com o mesmo IAH podem ter perfis completamente distintos de hipóxia noturna, fragmentação do sono e ativação autonômica, o que explica a fraca correlação entre o IAH e desfechos clínicos adversos.1
O conceito de hypoxic burden
Neste contexto, emergiu o conceito de hypoxic burden (ou carga hipóxica), que busca quantificar a profundidade e a duração das dessaturações associadas aos eventos respiratórios.1
A originalidade do hypoxic burden reside em sua natureza integradora. Enquanto o IAH e o índice de dessaturação de oxigênio (ODI) são essencialmente contagens de eventos, a carga hipóxica é uma medida de área. Ela combina a profundidade (queda da SpO₂) e a duração de cada dessaturação, somando essas áreas ao longo da noite.
Assim, dois pacientes com o mesmo número de apneias podem ter cargas hipóxicas muito diferentes, caso um deles apresente dessaturações mais prolongadas ou profundas. Esse conceito aproxima a avaliação da AOS da noção de “dose-resposta” biológica, na qual a intensidade e a duração do insulto hipóxico determinam o grau de repercussão sistêmica.1 Entretanto, a carga hipóxica é apenas uma expressão quantitativa de um fenômeno mais amplo: a hipóxia intermitente, que constitui o eixo central da lesão orgânica na AOS.
Hipóxia intermitente: impacto e complexidade
Ou seja, é importante observar a profundidade e a duração das dessaturações, e quantas vezes isso ocorre durante o sono. Cada episódio de obstrução das vias aéreas que leva à queda transitória da saturação de oxigênio, seguida por reoxigenação abrupta, conta muito para avaliação do impacto da AOS no organismo.
Estudos mostram que essa oscilação repetida de oxigenação desencadeia estresse oxidativo, inflamação sistêmica, disfunção endotelial e ativação simpática, contribuindo para o desenvolvimento de hipertensão, doença coronariana e insuficiência cardíaca. Mas o comportamento biológico da hipóxia intermitente é complexo: quando leve e de curta duração, pode induzir respostas adaptativas protetoras, enquanto exposições mais severas e prolongadas resultam em respostas mal adaptativas e dano tecidual.2
Modelos experimentais e limitações
Essa dualidade entre adaptação e lesão torna a hipóxia intermitente um modelo experimental desafiador. Nos últimos 30 anos, inúmeros estudos em animais têm tentado reproduzir os padrões de hipóxia observados na AOS, expondo roedores a ciclos controlados de hipóxia e reoxigenação.
No entanto, conforme discutem Badran e Gozal (2025), a ausência de padronização nos protocolos experimentais tem gerado resultados inconsistentes e frequentemente não reprodutíveis. As variáveis críticas, como severidade (nadir de FiO₂), frequência (duração dos ciclos e número de episódios por hora) e cronicidade (duração total da exposição), são manipuladas de maneira heterogênea entre os estudos, o que compromete a comparabilidade dos achados.2
Além disso, a tradução dos modelos animais para a fisiopatologia humana enfrenta obstáculos substanciais. Em roedores, por exemplo, o metabolismo acelerado, a curva de dissociação da oxi-hemoglobina deslocada para a direita e as diferenças no sistema nervoso autônomo tornam difícil reproduzir exatamente a magnitude e a variabilidade da hipóxia observada em humanos.2
Modelos experimentais tendem a empregar níveis de oxigênio inspiratório extremamente baixos, com dessaturações equivalentes a SaO₂ de 50–60%, muito mais severas do que as vistas mesmo em pacientes com AOS grave. Esses protocolos, embora úteis para estudar mecanismos moleculares, acabam produzindo respostas exageradas e de limitada aplicabilidade clínica.2
Controvérsias e variabilidade
Outro ponto de controvérsia é a frequência dos ciclos hipóxicos. Em humanos, a AOS apresenta grande variabilidade inter e intraindividual. Ou seja, o número, a duração e a profundidade dos eventos mudam conforme a posição corporal, o estágio do sono e a presença de comorbidades como obesidade e hipertensão. Nos modelos experimentais, contudo, os ciclos são uniformes e repetitivos, o que simplifica a complexidade natural do fenômeno e pode alterar substancialmente as respostas biológicas. Como consequência, resultados aparentemente contraditórios surgem entre estudos, e mais uma vez a extrapolação para o contexto clínico torna-se arriscada.2
Hipóxia não é tudo
Assim, a tentativa de associar diretamente a hipóxia intermitente à gravidade da AOS esbarra em uma questão conceitual: a hipóxia, embora importante, não é o único determinante dos efeitos sistêmicos da doença. A fragmentação do sono, as flutuações de CO₂ e as alterações de pressão intratorácica também participam da cascata fisiopatológica, e o peso relativo de cada fator varia entre indivíduos.2 Portanto, reduzir a gravidade da AOS à intensidade e frequência da hipóxia pode ser simplificador demais.1,2
Desafios metodológicos e perspectivas futuras
Adicionalmente, ainda não há consenso sobre qual método de cálculo deve ser adotado para quantificação da hipóxia intermitente, e mesmo para o hypoxic burden. Diferentes grupos utilizam algoritmos e critérios variados e essa diversidade metodológica, se não controlada, pode reproduzir a mesma fragmentação que limitou a utilidade do IAH ao longo das décadas. Além disso, é preciso estabelecer faixas de normalidade, valores de corte e implicações terapêuticas claras antes de incorporar a métrica à prática clínica.
De qualquer modo, a convergência entre os conceitos de hipóxia intermitente e hypoxic burden ilustra um movimento maior na medicina do sono: a busca por indicadores fisiológicos que reflitam mecanismos de doença, e não apenas contagens de eventos.1,2 No futuro, é possível que métricas baseadas em oximetria, enriquecidas por algoritmos automatizados e inteligência artificial, consigam traduzir o impacto da hipóxia em ferramentas práticas para estratificação de risco e monitoramento terapêutico.1
Até lá, a compreensão crítica dos limites e possibilidades da hipóxia intermitente e da carga hipóxica permanece essencial para que avancemos para uma medicina verdadeiramente personalizada na apneia obstrutiva do sono.
Perguntas frequentes sobre hipóxia intermitente
1) O que é hipóxia intermitente?
É a redução transitória da saturação de oxigênio no sangue, ocorrendo repetidamente durante o sono em pacientes com apneia obstrutiva do sono (AOS).
2) Por que a hipóxia intermitente é relevante na AOS?
Porque está associada a estresse oxidativo, inflamação sistêmica e disfunção endotelial, fatores que contribuem para risco cardiovascular aumentado.
3) Quais mecanismos fisiopatológicos estão envolvidos?
• Ativação do sistema nervoso simpático;
• Aumento da pressão arterial;
• Alterações metabólicas relacionadas à resistência insulínica.
4) Como a hipóxia intermitente impacta o risco cardiovascular?
A repetição dos episódios de dessaturação promove alterações hemodinâmicas e metabólicas que elevam a probabilidade de hipertensão, aterosclerose e eventos cardiovasculares.
5) Qual a relação entre hipóxia intermitente e adesão ao tratamento com CPAP?
O controle adequado da hipóxia intermitente por meio da terapia com CPAP pode reduzir os efeitos deletérios associados e melhorar os desfechos clínicos.
6) O que os estudos recentes indicam sobre hipóxia intermitente?
Eles reforçam que a carga hipóxica é um marcador importante para estratificação de risco e deve ser considerada na avaliação e no acompanhamento do paciente com AOS.
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Fontes:
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